Erdheim–Chester病（ECD）是一种罕见的组织细胞疾病，可表现为局灶性发病或多系统受累。Erdheim–Chester病的临床表现通常缺乏特异性，且取决于受累部位。该病可累及单个或多个器官，临床表现从无症状的病灶到严重的、危及生命的器官功能障碍不等。因此，由于Erdheim–Chester病发病率低且表现多样，实现准确、及时的诊断存在一定难度。该病最常见的临床表现是与骨硬化相关的骨痛，通常发生于下肢。本文报告 1 例患者，在首次出现复发性胸腔积液之前，无明显的Erdheim–Chester病临床表现。结合复发性胸腔积液提示的胸膜增厚，以及影像学发现的主动脉套（coated aorta）和轻度肾周浸润，临床考虑Erdheim–Chester病的诊断。胸膜活检提示胶原纤维化，抗CD163抗体免疫组化显示存在大量组织细胞浸润，病变细胞胞质磷酸化ERK强阳性，XIIIa因子染色阳性。外周血游离DNA检测提示BRAF突变阴性，存在MAP2K1突变，该突变是Erdheim–Chester病的关键驱动突变。Erdheim–Chester病通常可根据临床-影像学表现提示诊断，但最终确诊仍需组织病理学结果支持。血浆游离DNA是检测关键驱动突变的一种极具应用前景的无创工具。
病 例
患者男，75 岁，有吸烟史，因近 3 个月反复出现胸腔积液，于 2023 年 10 月收入法国巴黎西岱大学巴黎公立医院援助中心（APHP）拉里博伊埃医院内科。除 6 个月前（2023 年 2 月）其妻子发现患者倒地伴意识障碍外，患者既往无其他合并症。当时该患者被诊断为动脉粥样硬化性血栓形成所致缺血性卒中，接受溶栓治疗后序贯药物治疗。卒中后 2 个月，患者出现胸痛和呼吸困难，因此前往医院就诊，排除了心肌梗死或肺栓塞的诊断。胸部及主动脉弓上CT扫描发现双侧胸腔积液。胸腔穿刺抽出血清血性积液，其中中性粒细胞占 50%、淋巴细胞占 36%，无肿瘤细胞，总蛋白 30.3 g/L，乳酸脱氢酶（LDH）849 U/L，培养结果为阴性。由于患者当时正在服用双联抗血小板药物，临床首先考虑为医源性血胸，因此停用氯吡格雷，但胸腔积液仍反复出现，并出现胸膜增厚。对患者卒中发作时所做的主动脉及主动脉弓上CT扫描的回顾性分析显示，甚至在其接受溶栓治疗之前，就已经存在少量胸膜填充表现。随后患者被收入内科做进一步检查。入院时，体格检查结果正常，包括心血管及胸部听诊无异常。患者否认有体重下降、胸痛及呼吸困难症状。实验室检查显示C反应蛋白水平正常（4 mg/L），γ干扰素释放试验阴性，血清IgG4水平正常，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性，梅毒血清学检查阴性。脑部钆增强磁共振成像（MRI）显示左侧放射冠及左侧皮层上部存在腔隙性缺血灶后遗症，无颅内动脉周围浸润。胸腹部CT扫描结果显示双侧胸膜增厚（图1A）、对称性不规则肾周浸润（图1B），以及胸主动脉和腹主动脉周围鞘征（图1C）。氟18-氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层显像（PET）结果显示，沿左侧胸膜可见FDG高摄取（左侧胸膜最大标准化摄取值SUVmax = 6.2），胸主动脉和腹主动脉呈中度摄取（主动脉弓SUVmax = 3.9，腹主动脉SUVmax = 2.9），无骨高代谢表现（图1D）。
▲图1 增强胸腹部CT横断面扫描显示（蓝色箭头，A）；肾周间隙对称性不规则软组织浸润（红色箭头，B）；以及主动脉增厚（绿色箭头，C）；左侧胸膜可见FDG摄取（白色箭头，D）
但 1 个月后（2024 年 11 月）患者出现进行性呼吸困难，因此行经胸超声心动图检查，结果提示中度心包积液，无心脏压塞的超声心动图征象。患者肌钙蛋白水平正常，C反应蛋白升高至 12 mg/L。予患者非甾体类抗炎药联合对乙酰氨基酚治疗 2 周，患者临床状态无改善，C反应蛋白水平进一步升高至 110 mg/L。心血管磁共振（CMR）成像显示存在大量心包积液，伴心包增厚（图2A、2B）。
▲图2 CMR显示大量心包积液（橙色星号）伴心包增厚
为明确胸膜、心包积液以及主动脉增厚的病因，研究人员计划在FDG摄取最高、最易操作的活检位点引导下行胸膜活检。由呼吸科医师操作，完成了超声引导下18G粗针胸膜穿刺活检。组织病理学结果显示存在显著非特异性胶原纤维化，无肉芽肿形成（图3A）。胸膜组织结核分枝杆菌聚合酶链式反应检测结果为阴性。免疫组化结果显示，组织细胞强且弥漫性表达CD163（图3B）、磷酸化ERK（图3C），XIIIa因子染色阳性（图3D），CD1a染色阴性。胸膜组织分子检测未检出BRAF-V600E突变。由于胸膜组织样本量不足，无法开展靶向捕获二代测序（NGS）分子分析，后续外周血游离DNA检测提示BRAF突变阴性，存在MAP2K1突变。确诊后即启动MEK抑制剂经验性治疗（考比替尼每日 60 mg）。治疗 1 个月后，C反应蛋白（CRP）水平从确诊基线的 110 mg/L持续下降，至 1 个月时完全恢复正常。2 个月后CRP水平仍维持正常（4 mg/L）（图4），但治疗 3 个月后（2024 年 3 月），患者因耳鼻喉部位感染出现CRP小幅升高。治疗期间还观察到痤疮样皮损、腹泻等其他不良反应，因此将考比替尼剂量下调至每日 40 mg，调整剂量后病情仍维持稳定控制。经胸超声心动图复查显示心包积液已消失。CT扫描结果提示胸主动脉和腹主动脉周围鞘征、双侧胸膜增厚、肾周浸润仍持续存在。但确诊并启用考比替尼治疗 1 年后复查FDG-PET-CT，显示胸膜及主动脉部位的FDG摄取完全消退（图5）。对于临床、影像学、组织病理学及分子特征符合的病例，应考虑Erdheim–Chester病（ECD）的诊断。对于无BRAF V600E突变的ECD患者，应优先考虑将MEK抑制剂经验性治疗作为一线治疗方案。
▲图3 组织学检测结果
▲图4 从诊断时的基线到接受考比替尼治疗6个月期间的C反应蛋白监测
▲图5 诊断和治疗引入1年后，左侧胸膜（白色箭头）上的FDG摄取减少
讨 论
Erdheim–Chester病（ECD）是一种罕见的组织细胞疾病，可表现为局灶性发病或多系统受累。ECD的临床表现通常缺乏特异性，且取决于受累部位。该病可累及单个或多个器官，表现从影像学偶然发现的无症状病灶，到严重的、危及生命的器官功能障碍不等（表1）。因此，由于ECD发病率低、表现多样，实现准确、及时的诊断存在较大挑战。该病最常见的临床表现是与骨硬化相关的骨痛，通常发生于下肢。其他系统表现包括心脏肿物、主动脉周围受累、尿崩症、眶后浸润，以及腹膜后、肺部、中枢神经系统（CNS）、皮肤受累，还常出现眶周黄色瘤，多为多部位合并受累（表1）。发热、体重下降、盗汗等常见全身症状可能被误诊为结核。在本病例中，患者在首次出现急性缺血性卒中和胸腔积液之前，没有明显的ECD临床表现。结合复发性胸腔积液提示的胸膜增厚，以及影像学发现的主动脉套（coated aorta）和轻度肾周浸润，临床提示ECD诊断。缺血性卒中虽是ECD的罕见神经系统表现，但已有报道称其与颅内血管鞘样受累相关。ECD的肺部受累大多无症状，部分患者可能因肺实质或胸膜病变出现干咳、呼吸困难。本病例中，溶栓前的主动脉CT扫描就已发现胸膜病变，证实胸膜受累可能是该病最先出现的症状。已有部分学者报告过ECD病程中出现胸膜增厚的情况，但胸膜受累未得到组织学证实。Kherabi等报告了 1 例 76 岁女性ECD患者，以复发性胸膜肺病形式出现胸膜受累，支气管肺泡灌洗液为无菌性，无肺泡炎表现。该病例中，由于患者有慢性粒单核细胞白血病病史、存在主动脉套（coated aorta）、“毛发肾”（多毛肾，hairy kidney）表现以及房室沟假瘤样浸润，因此临床怀疑ECD诊断。未行胸膜活检，但肾周脂肪活检证实了诊断，存在BRAF和NRAS突变。予考比替尼治疗后，CT扫描显示胸腔积液完全消退，其他症状也得到缓解。中国也有 1 例 71 岁女性病例报告，患者主诉反复发热、胸闷伴胸腔积液、肺不张，胸腔穿刺仅见少量间皮细胞和组织细胞，无不典型细胞，最终通过骨髓活检确诊。在本研究中，由于胸膜是最易获取的活检位点，仅进行了胸膜活检。免疫组化显示CD163、pERK弥漫表达，CD1a阴性，符合非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的表现。对于非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病因鉴别，患者无淋巴结肿大，因此罗道病（罗萨伊-多尔夫曼病，Rosai–Dorfman病）的诊断可能性低。因此，在非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的背景下，CT扫描可见“毛发肾”（多毛肾，hairy kidney）表现，合并主动脉周围受累、胸膜心包积液，更符合Erdheim–Chester病的诊断。本研究的局限性之一是二代测序（NGS）是在外周血而非胸膜组织样本上开展的，因此MAP2K1突变的存在未在胸膜组织中得到证实。据报道，15%-40% 的ECD患者存在胸膜受累，可表现为单侧或双侧胸腔积液，以及脏层胸膜局灶性或弥漫性增厚。与肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）不同，目前尚未发现ECD胸膜受累与吸烟相关。多数ECD患者都需要接受治疗，仅少数无症状、病灶负荷极低的病例可接受密切监测。目前的治疗方案包括BRAF抑制剂、MEK抑制剂、干扰素-α，极少情况下使用克拉屈滨（表1）。
▲表1 组织细胞疾病的临床和影像学特征及治疗策略
TIPS｜Erdheim-Chester病
Erdheim-Chester病（ECD，埃尔德海姆-切斯特病）于 1930 年被Jakob Erdheim和William Chester首次描述，是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增多症，旧称“脂质肉芽肿”。在 2017 年版WHO组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中将其与朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）共同分为L组。目前发现 50％-70％ 的ECD患者病变组织存在着BRAF V600E突变；10%-20％ 患者存在着丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中其他的基因突变（如MAP2K1，NRAS，KRAS 和 ARAF 突变等）。ECD 患者通常存在相似的炎症因子激活，如干扰素α、白介素-4（IL-4）、白介素-7（IL-7）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNFα）等。因此，目前认为ECD是一种以MAPK信号通路激活为特征的克隆性血液系统肿瘤，属于一种炎性髓系肿瘤。
▲摘自《2019年罕见病诊疗指南》
最新的 2022 年第 5 版WHO淋巴造血肿瘤分类中，将ECD纳入组织细胞/巨噬细胞肿瘤章节内。
▲摘自《2022年第5版WHO淋巴瘤分类更新内容解析》
影像学表现对于确立Erdheim–Chester病诊断至关重要。影像学可用于明确受累部位、划定病变范围，以及在这种全身性疾病的随访过程中监测病情进展。由于该病为多系统受累，需要采用多种影像学检查手段。在基线评估阶段，对所有新确诊患者行全身（从头到足）FDG PET-CT检查（包括肢体远端）、脑部钆增强MRI以及心脏MRI，有助于明确整体疾病负荷，包括临床隐匿性病灶。活检前开展FDG PET-CT是引导活检靶点的重要工具，优先选择FDG摄取最高、可及性好且安全的部位。受累病变部位的影像学检查可用于疗效评估和病情监测。影像学提示浸润消退与患者生存改善显著相关。
ECD最具特征性的影像学征象包括长骨双侧皮质硬化（占比 80%-95%），表现为股骨、胫骨、腓骨骨干骺端双侧对称性骨硬化（具有诊断特异性），以及CT下的毛发肾表现（63%）、主动脉被膜征（40%）、右心房假瘤样浸润（36%）。骨扫描通常显示长骨双侧对称性皮质硬化。用于早期评估全身骨骼代谢的FDG PET-CT常提示下肢（有时也见于上肢）长骨远端对称性异常高摄取，结合其他表现时通常具有诊断特异性。本病例无骨痛症状，也无任何骨骼受累表现。
多达 50% 的患者CT下可见肺部和胸膜受累。ECD的肺部影像学表现包括网格状浸润影、支气管血管周围浸润、局灶或弥漫性平滑性小叶间隔增厚、多灶性微结节、磨玻璃影，蜂窝肺少见（占比 <10%）。ECD相关胸膜增厚可表现为局灶性或弥漫性，单侧或双侧发病（图1A）。ECD的浸润性肺部病变无特异性影像学模式或分布特征，若肺部病变、胸膜增厚合并其他全身表现，可提示ECD诊断。
ECD最常见的骨外受累部位是包括肾脏在内的腹膜后区域，约 68% 的患者会出现该部位受累，可无临床症状，或表现为腹痛、排尿困难。被称为“毛发肾”（多毛肾，hairy kidney）的肾周浸润可形成双侧较大软组织肿块，对肾脏产生压迫效应（图1B），腹膜后纤维化是主要的鉴别诊断。
血管受累主要累及主动脉，表现为外膜组织细胞浸润和动脉周围纤维化，在 56%-85% 的患者中可观察到该表现。主动脉弥漫性环形浸润可表现为主动脉套（coated aorta），在 23%-30% 的患者中可见（图1C）。本病例以缺血性卒中起病，鉴别诊断还需考虑大血管炎（巨细胞动脉炎GCA），该病的主动脉炎症可导致FDG摄取升高。与GCA不同的是，ECD的主动脉浸润在随访过程中不会消退，且可能合并纤维化或动脉粥样硬化病变，ECD治疗对这类病变无显著效果。
40%-70% 的ECD患者可出现心包、心肌和冠状动脉病变，临床表现可能较严重，预后更差。心律失常、心肌缺血、瓣膜功能障碍、心力衰竭在老年患者中更为常见。基线阶段行心脏MRI可明确心脏受累情况，评估ECD病变范围。心包可增厚合并积液，严重时可导致心脏压塞（图2A、2B），但大量心包积液少见。心肌浸润通常累及右心房和右房室沟，MRI下心肌受累表现为T1加权低信号局灶病灶，增强后强化。23% 的患者存在冠状动脉浸润，最常累及右冠状动脉，可导致缺血性心肌病。
Erdheim–Chester病的组织病理学诊断常表现为非特异性炎症和纤维化改变。受累组织的病理学表现为泡沫样组织细胞浸润，周围包绕纤维化组织，可伴有或不伴有图顿（Touton）巨细胞。组织细胞疾病的主要病理特征汇总于表2。ECD病灶中CD68、CD163和XIII因子染色阳性，CD1a和朗格汉斯蛋白（Langerin）检测为阴性。即使临床和影像学特征提示ECD，通常仍需行活检明确BRAF及MAPK-ERK通路的突变状态。80% 的ECD存在MAPK通路激活突变（57%-70% 的病例为BRAF V600E突变，20% 为MAP2K1突变）。与本病例一致，40% 的BRAF V600E野生型ECD患者会携带MAP2K1突变。BRAF V600E突变与肺、胸膜受累及多器官受累相关，也可发现累及其他信号分子（如NRAS、KRAS）的突变。若BRAF检测结果为阴性，可通过多种检测方式或多个采样位点检测进一步确认，尤其是无骨受累的患者。但由于组织中纤维化占比远高于组织细胞，获取足够用于BRAF检测的组织样本可能存在难度。若样本细胞丰度不足无法开展分子检测，当病变细胞胞质存在中至强染色时，经过充分验证的BRAF-VE1或磷酸化ERK染色可提供辅助诊断依据（图3C）。值得关注的是，对于病变组织活检困难或组织样本不足无法开展分子检测的患者，循环游离DNA（cfDNA）也可用于检测关键驱动突变。对于本病例这类组织样本不足无法开展分子分析的情况，cfDNA检测是合理的替代方案。BRAF阴性的ECD患者可采用MEK抑制剂治疗。
▲表2 组织细胞疾病的组织病理学特征
结 论
Erdheim–Chester 病的诊断是多学科层面的临床难题，影像学在评估疾病负荷、引导活检靶点选择以及随访监测中发挥关键作用。胸膜增厚可能是ECD的临床表现，合并多器官被膜样受累时提示ECD的可能性更高。虽然最终确诊需依靠组织病理学结果，但初始诊断通常基于临床-影像学表现提示，血浆游离DNA是检测关键驱动突变的极具应用前景的无创工具。考比替尼是无BRAF突变ECD患者的标准推荐治疗方案。
组织细胞肿瘤79基因检测面向朗格汉斯细胞和其他树突状细胞肿瘤、组织细胞肿瘤患者，检测指南推荐的BRAF、MAP2K1、KRAS、NRAS、NTRK1/2/3、ALK、RET等靶向治疗相关基因，以及化疗基因多态性，用于辅助临床精准用药。优先送检组织样本，若组织样本不可及，也可送检外周血（游离DNA保存管，10mL）进行检测。
参考文献：
Ouattara TR, Pezel T, Lorillon G, Kante A, Reiner P, Le Gal A, Lefèvre M, Vieira T, Mouly S, Tazi A, Haroche J, Goncalves T, Sène D, Emile J-F and Comarmond C (2025) Case Report: Relapsing pleural effusions and coated aorta revealing Erdheim–Chester disease. Front. Immunol. 16:1585541. doi: 10.3389/fimmu.2025.1585541
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